L’invecchiamento come perdita enzimatica: il ruolo di Bacillus subtilis

Bacillus subtilis – un attore enzimatico evolutivo tra microbioma, invecchiamento e biologia funzionale

Perché un microrganismo transitorio potrebbe essere più rilevante a livello sistemico di quanto abbiamo a lungo presunto

Introduzione – L’invecchiamento come perdita di ordine funzionale

L’invecchiamento viene spesso descritto come accumulo di danni molecolari: instabilità del DNA, carico ossidativo, disfunzione mitocondriale. Questa prospettiva è corretta, ma incompleta. Si sta affermando sempre più una lettura di biologia dei sistemi, che interpreta l’invecchiamento meno come un difetto e più come una perdita graduale di ordine funzionale.

Sono particolarmente colpiti i processi enzimatici e regolatori: digestione, proteostasi, funzione di barriera, equilibrio immunitario. In parallelo cambia il microbioma umano. La sua diversità diminuisce, si perde ridondanza funzionale e aumentano i processi infiammatori. È significativo che le persone con un’aspettativa di vita eccezionalmente elevata presentino spesso un microbioma più stabile e più attivo dal punto di vista enzimatico rispetto ai loro coetanei.

In questo contesto, entra in primo piano un organismo finora noto soprattutto come organismo modello o fornitore industriale di enzimi: Bacillus subtilis.

Ruolo funzionale di Bacillus subtilis nell’intestino

Germinazione transitoria delle spore, produzione locale di enzimi, modulazione immunitaria e del microbioma.

Un classico della biologia sottovalutato

Bacillus subtilis è tra i microrganismi più studiati in assoluto. Dagli anni ’40 viene utilizzato come modello per la regolazione genica batterica, la secrezione proteica, la resistenza allo stress e la sporulazione. Il suo genoma è stato sequenziato completamente in una fase precoce e le sue reti regolatorie sono considerate paradigmatiche e ben comprese.

Proprio questa “ovvietà” scientifica ha però portato B. subtilis a ricevere scarsa attenzione nella moderna ricerca sul microbioma. L’attenzione è rivolta soprattutto ai batteri intestinali anaerobi obbligati, mentre gli organismi transitori e sporulanti vengono considerati marginali.

Eppure B. subtilis possiede caratteristiche che lo rendono altamente rilevante da una prospettiva funzionale e sistemica.

Ampiezza enzimatica come strategia evolutiva

Bacillus subtilis non è uno specialista. È un generalista con una competenza enzimatica straordinaria. Una parte rilevante del suo genoma è direttamente o indirettamente coinvolta nella produzione e secrezione di enzimi extracellulari.

Tra questi rientrano, tra l’altro:

• proteasi simili alla subtilisina
• endo- ed esopeptidasi
• glicosidasi
• lipasi
• enzimi che modulano biofilm e matrice
• metaboliti secondari con effetto regolatorio

Questa varietà non è casuale. Come organismo del suolo, B. subtilis vive in un ambiente povero di nutrienti e competitivo. Sopravvivere significa scindere in modo efficiente macromolecole complesse. La versatilità enzimatica non è quindi un lusso, ma una necessità evolutiva.

Sporulazione – presenza funzionale senza colonizzazione

Una caratteristica centrale di B. subtilis è la capacità di sporulare. Le spore sono estremamente resistenti e possono rimanere inattive per lunghi periodi. In condizioni idonee, germinano in tempi brevi.

Nell’intestino umano ne deriva uno scenario biologico particolare:

• le spore superano acidi gastrici e biliari
• una parte germina nell’intestino
• le cellule metabolicamente attive producono enzimi
• dopo giorni o settimane avviene l’escrezione

Non si instaura una colonizzazione permanente, ma un’attività funzionale transitoria. Con un apporto regolare si può parlare di persistenza funzionale: uno stato di attività biologica continua senza colonizzazione classica.

Persistenza funzionale transitoria con assunzione quotidiana di spore
La sovrapposizione dei cicli individuali di germinazione genera attività continua.

Quali enzimi vengono effettivamente espressi nell’intestino?

L’intestino non è un fermentatore controllato. Scarsa disponibilità di ossigeno, pressione competitiva e sorveglianza immunitaria limitano significativamente l’attività microbica. Bacillus subtilis risponde con un’espressione selettiva.

Secondo le conoscenze attuali, nell’intestino vengono espressi soprattutto:

• proteasi simili alla subtilisina
• peptidasi per la liberazione di oligopeptidi bioattivi
• enzimi per l’interazione con lo strato di muco
• lipopeptidi come la surfactina con effetto micro-ecologico

Questi enzimi agiscono principalmente a livello locale, ma la loro rilevanza è indirettamente sistemica, ad esempio attraverso:

• alleggerimento delle enzimi digestive endogene
• riduzione di stimoli infiammatori legati alle proteine
• stabilizzazione della barriera intestinale
• modulazione di segnali immunologici

Enzimaticità, microbioma e invecchiamento – un nesso funzionale

Con l’aumentare dell’età si osservano diversi sviluppi paralleli:

• riduzione della produzione enzimatica endogena
• proteostasi ridotta
• diminuzione dell’autofagia
• aumento dell’infiammazione cronica
• perdita di diversità microbica

L’invecchiamento può quindi essere compreso come una perdita progressiva di capacità enzimatiche e regolatorie. Microrganismi con elevata competenza enzimatica non agiscono come sostituti, ma come “buffer” funzionale.

Competenza enzimatica lungo l’arco di vita
Gli enzimi del microbioma possono attenuare funzionalmente perdite legate all’età.

Ecologia del microbioma: più delle sole enzimi

Bacillus subtilis non agisce esclusivamente tramite la produzione di enzimi. Influenza anche l’ecologia microbica intestinale. Tramite la produzione di lipopeptidi antimicrobici può inibire la crescita di microrganismi produttori di tossine o pro-infiammatori senza destabilizzare il sistema.

Questo effetto ecologico è sottile ma rilevante, soprattutto in età avanzata, quando l’equilibrio del microbioma diventa più fragile.

Ruolo ecologico di Bacillus subtilis nel microbioma
Contenimento di microrganismi produttori di tossine mantenendo la stabilità del sistema.

Natto – una finestra culturale sulla microbiologia funzionale

Un esempio tradizionale della capacità enzimatica di Bacillus subtilis è il natto, un prodotto di soia fermentata. In condizioni fermentative l’organismo produce proteasi altamente attive.

L’intestino non è un sistema “natto”. Tuttavia, questo esempio mostra in modo chiaro quale potenziale funzionale sia insito in questo organismo, a seconda del contesto e delle condizioni ambientali.

Inquadramento evolutivo: un attore particolare

Dal punto di vista evolutivo, Bacillus subtilis è notevole. Non è un simbionte classico né un patogeno opportunista. La sua strategia è diversa: stabilizzazione transitoria del sistema.

Inquadramento evolutivo di Bacillus subtilis
Tra simbionte permanente e patogeno opportunista.

Conclusione – un co-protagonista sottovalutato dell’ordine biologico

Bacillus subtilis è un “rimedio miracoloso”?
Alla luce delle conoscenze attuali, questa definizione sarebbe affrettata. Tuttavia, molti attori biologici chiave sono stati a lungo sottovalutati prima che ne venisse riconosciuta l’importanza sistemica.

Bacillus subtilis agisce in modo multifattoriale:

• attraverso supporto enzimatico
• attraverso regolazione ecologica del microbioma
• attraverso contenimento di microbi produttori di tossine
• attraverso ridondanza funzionale in un sistema che invecchia

È rilevante per l’invecchiamento in senso funzionale?
Se l’invecchiamento viene inteso come perdita di capacità funzionale, allora ogni intervento che supporti nel lungo periodo attività enzimatica, equilibrio microbico e controllo dell’infiammazione può essere considerato funzionalmente stabilizzante nel contesto di processi legati all’età .

Forse la sua maggiore forza risiede proprio nel fatto che:

• non è un colonizzatore permanente
• non genera dipendenza
• non massimizza una singola funzione
• ma stabilizza l’ordine biologico

Ciò che oggi appare un tema marginale potrebbe rivelarsi un elemento fondamentale di una comprensione funzionale di salute e longevità.

Letteratura & fonti di approfondimento

(Selezione – per letture di approfondimento)

Sonenshein, A. L., Hoch, J. A., & Losick, R. (Eds.).
Bacillus subtilis and Its Closest Relatives: From Genes to Cells. ASM Press, 2002.
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/book/10.1128/9781555817992

Harwood, C. R. (1992).
Bacillus subtilis and its relatives: molecular biological and industrial workhorses.
Trends in Biotechnology, 10(7), 247–256.
https://doi.org/10.1016/0167-7799(92)90233-

López-Otín, C. et al. (2013).
The hallmarks of aging. Cell, 153(6), 1194–1217.
https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.05.039 

Nicholson, J. K. et al. (2012).
Host–gut microbiota metabolic interactions. Science, 336(6086), 1262–1267.
https://www.science.org/doi/10.1126/science.1223813

Rampelli, S. et al. (2013).
Functional metagenomics of the human gut microbiome in the elderly. PNAS, 110(10), 4046–4051.
https://doi.org/10.1073/pnas.1219993110

Autore: Andreas Kraus
Titolare & Amministratore delegato · Direzione scientifica

Redazione & ricerca: Selina Kraus
Giornalista (B.A.) · Studi magistrali in Management & Direzione del marketing online

Tutte le illustrazioni: Produzione interna (illustrazioni concettuali). 

Nota redazionale:
Questo contributo serve all’inquadramento scientifico di concetti microbiologici e di biologia dei sistemi. Non costituisce alcuna affermazione di carattere sanitario, né una raccomandazione, né un sostituto della consulenza medica. Si intende come articolo di prospettiva scientifica. Sviluppa un’ipotesi di biologia dei sistemi sul ruolo di microrganismi transitori nel contesto di cambiamenti funzionali legati all’età e non pretende evidenza clinica né derivazioni terapeutiche.